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甘精胰岛素在猫糖尿病中的应用,犬猫糖尿病

文章作者:ca88会员登录 上传时间:2019-06-12

甘精胰岛素在猫糖尿病中的应用

2013-12-24 17:59:31by 小黑 甘精胰岛素是一种使用DNA重组技术利用大肠杆菌合成的胰岛素类似物。这种胰岛素分子通过在位点21使用甘氨酸取代天门冬酰胺,以及在胰岛素B链终末部位添加两个精氨酸而进行改良。甘氨酸-精氨酸置换以甘精命名来体现。这种改良改变了胰岛素的等电位点,使得胰岛素分子在pH4时为可溶性。

图片 1 猫咪

甘精胰岛素是一种使用DNA重组技术利用大肠杆菌合成的胰岛素类似物。这种胰岛素分子通过在位点21使用甘氨酸取代天门冬酰胺,以及在胰岛素B链终末部位添加两个精氨酸而进行改良。甘氨酸-精氨酸置换以甘精命名来体现。这种改良改变了胰岛素的等电位点,使得胰岛素分子在pH4时为可溶性。皮下组织pH7.4,酸性溶液被中和,胰岛素形成微粒,进而稳定地释放出。甘精胰岛素缓慢释放进入全身循环,产生持续性作用。微粒的形成取决于酸性胰岛素和相对中性皮下组织的相互作用;因此,甘精胰岛素在使用前禁止与其它胰岛素混合或液体稀释。

甘精胰岛素设计目的是供人每天一次使用,不管其降低血糖效应而以无峰值胰岛素进入市场。不过,从糖尿病猫和健康猫制作的血糖和甘精胰岛素浓度曲线观察看来,存在血糖最低点和胰岛素峰值。在猫,临床经验表明甘精胰岛素持效时间长,与其它胰岛素相比,病情稳定的猫在下次胰岛素注射时通常不伴有显著高血糖。

目前国内甘精胰岛素多为3ml 300IU,如来得时甘精胰岛素,剂量最低调整范围是1IU,使得剂量的调整增加了一定的难度。尽管存在这方面问题,但根据使用情况来看,甘精胰岛素对糖尿病血糖的控制还是比其它胰岛素要好的。下表为甘精胰岛素剂量调整表。

剂量调整的参数

剂量变化

阶段1:初始剂量和前3天剂量

猫咪理想体重时初始0.25 IU/kg q12h

患猫存在酮酸中毒病史,在24~48小时后血糖浓度>17mmol/L

增加0.5 IU

如果血糖浓度<2.8mmol/L

根据患猫胰岛素剂量(<3 IU/猫或>3 IU/猫)减少剂量0.25~0.5 IU

阶段2:增加剂量

如果血糖最低点>17mmol/L

每3天增加0.5 IU

如果血糖最低点为11~17mmol/L

根据猫咪胰岛素剂量高低每3天增加0.25~0.5 IU

如果血糖最低点<11mmol/L,但峰值>11mmol/L

根据猫咪胰岛素剂量高低每5~7天增加0.25~0.5 IU

如果血糖浓度<2.8mmol/L

根据猫咪胰岛素剂量高低减少0.25~0.5 IU

如果血糖浓度在第2次胰岛素注射时为2.8~5.6mmol/L

判断何种方法最适合每个个体:

1、 饲喂猫,根据胰岛素剂量高低减少剂量0.25~0.5 IU

2、 饲喂猫,等1~2小时,当血糖浓度升至>5.6mmol/L时给予正常剂量。如果血糖浓度在1~2小时内未升高,减少剂量0.25 IU或0.5 IU

3、 拆分剂量:饲喂猫,立即给予每次剂量的多数,当血糖浓度升至>5.6mmol/L后1~2小时给予余下剂量

阶段3:维持剂量,目的使血糖浓度全天维持在2.8至11mmol/L间

如果血糖浓度<2.8mmol/L

根据猫咪胰岛素剂量高低减少0.25~0.5 IU

如果血糖最低点或血糖峰值>11mmol/L

根据猫咪胰岛素剂量高低以及高血糖程度增加0.25~0.5 IU

阶段4:减少剂量。根据剂量逐渐缓慢减少0.25~0.5 IU

当猫咪规律地出现血糖浓度最低点在健康猫血糖范围内,全部在5.6mmol/L以下

根据猫咪胰岛素剂量高低减少0.25~0.5 IU

几天中血糖最低点在2.2~<2.8mmol/L至少3次

根据猫咪胰岛素剂量高低减少0.25~0.5 IU

如果血糖峰值>11mmol/L

立即增加胰岛素至最后有效的剂量

阶段5:缓解。不使用胰岛素维持血糖浓度正常至少14天。

作者:王姜维 中国农业大学兽医内科博士、曹燕 中国农业大学兽医内科硕士

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目前已用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等。其中前两种为短效类似物,后两种为长效类似物。

糖尿病是一组病因和发病机理尚未完全阐明的内分泌代谢性疾病,以高血糖为其共同特征。因胰岛素分泌绝对或相对不足,以及靶细胞对胰岛素敏感性降低,引起糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。

类似物的结构作了哪些修饰

一、什么是糖尿病?

胰岛素由胰腺β细胞分泌,又称储存激素。为一种可溶性酸性蛋白,结构包括两条肽链,A链含21个氨基酸残基;B链含30个。两条肽链分别由两个胱氨酸二硫键连接,其中脯氨酸残基是形成二聚体的关键位。

糖尿病是一组病因和发病机理尚未完全阐明的内分泌代谢性疾病,以高血糖为其共同特征。因胰岛素分泌绝对或相对不足,以及靶细胞对胰岛素敏感性降低,引起糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。

1.赖脯胰岛素

我国糖尿病患者已达4000多万人,人一旦患上糖尿病便不能根治,需终身用药治疗,犬猫也是这样。随着人糖尿病逐渐增多,犬猫糖尿病也在增多,王九峰报道,西方发达国家猫糖尿病发病率,占猫多发病的第四位,可达临床病例数的6% 。英国猫发病率达0.43%。

是人胰岛素B链的28位、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序换位。这种互换改变了B链末端的空间结构,减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用,使胰岛素的自我聚合特性发生改变,易于解离,注射后能较快分解,从而在皮下注射后吸收迅速,起效快、消除更快、作用持续时间短,模拟胰岛素的第一时相的分泌。可在餐前、餐时、餐后注射,并可减少低血糖的发生。

二、人糖尿病的主要类型

2.门冬胰岛素

不同类型糖尿病,胰岛素缺乏的原因并不相同。这是区分糖尿病类型的主要根据。按人类最新分类方法,人糖尿病主要可分为四类 :

利用啤酒酵母属,采用重组DNA技术合成,将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代,此种改变旨在天门冬氨酸的阴离子的引进,电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合。与人胰岛素相比,减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度,使之分子的聚合减少,从而迅速地解离为单体。皮下注射后10~20分钟内起效,并可降低餐后的血糖曲线和糖化血红蛋白A。

1.Ⅰ型糖尿病

3.甘精胰岛素

也叫胰岛素依赖性糖尿病或遗传性糖尿病。Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫性疾病,身体的免疫系统对体内生产胰岛素的β细胞做出攻击,最终导致体内胰岛素缺乏,患者需要终身注射外源性胰岛素来控制体内的血糖。我国Ⅰ型糖尿病人至少有100万人。

在B链的C端增加2个精氨酸残基,且A21的门冬酰胺残基被甘氨酸取代,使得蛋白分子的等当点向酸性偏移,促使在pH4时能完全溶解,而在更高的pH4时溶解度较低;另外,其六聚体的稳定性增加,注射后可在皮下形成微沉淀,以后缓慢、持续地溶解和吸收,并在24小时内不断被吸收入血,不产生血浆峰浓度值,有效作用呈平坦直线,药物释放比传统胰岛素制剂,如球蛋白锌、中性精蛋白锌胰岛素更加贴近正常基础的人胰岛素,同时在夜间发生低血糖的概率较低。

2.Ⅱ型糖尿病

4.地特胰岛素

也叫胰岛素非依赖性糖尿病或后天性性糖尿病,它是在体内的胰岛素不能发挥应有的作用的基础上,出现胰岛素产生、分泌过程缺陷。

地特胰岛素与人胰岛素相比,去除了30位的氨基酸,并在B链的29位点连接14-C脂肪酸链,但仍有锌离子存在,胰岛素的分子以六聚体的形式表达。皮下注射后吸收和扩散缓慢,在血浆中99%与白蛋白结合,以极其缓慢的速度释放进入血液,血浆浓度平稳,峰谷曲线小,作用持续时间长。同时制剂为澄清的液体,注射时剂量便于掌握和准确。国外对1000名1型糖尿病患者研究中发现,其降低HbA1c的效果优于NPH,在夜间发生低血糖的几率少于NPH。

3.特殊类型糖尿病

与胰岛素相比,类似物的作用优势有多少?

已经知道明确病因的糖尿病,包括基因突变糖尿病,药物所致糖尿病,如肾上腺皮质激素类药物,以及其它疾病导致的糖尿病等。

类似物与人胰岛素比较,有着诸多益处:

4.妇女妊娠糖尿病

1.起效快速,避免了人胰岛素的起效时间需30~60分钟、必须餐前30分钟给药的缺点,仅邻近餐前15分钟注射,或于餐后即用,同时作用持续时间短。

妊娠妇女发生的糖尿病。我国已批准只有诺和锐(属于速效人胰岛素类似物),可用于妇女妊娠糖尿病的治疗 。人糖尿病诊断主要依据三个方面:一是饥饿8~12小时后,血糖>6.1mmol/L;二是吃食后2小时,血糖>7.9mmol/L;三是糖化血红蛋白>7.0%(去年是>6.5%),一般便可诊断为糖尿病。为了更进一步诊断,有的还需做口服葡萄糖耐量和胰岛素功能试验。

2.贴近生理治疗,类似物和长效胰岛素联合应用,三餐时注射短效类似物及睡前注射甘氨胰岛素,可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程,以最大限度地将血糖控制在正常范围,且不易引起低血糖的发生。

三、犬糖尿病

3.峰效时间与餐后血糖峰值同步,更好地控制餐后血糖升高。

犬糖尿病几乎95%以上都是胰岛素依赖性糖尿病,非胰岛素依赖性糖尿病极少见,4—14岁易发,母犬发病率一般是公犬的2倍 。

4.显著减少夜间低血糖发作。一项有518名2型糖尿病患者参与的临床试验表明,1日1次的甘氨胰岛素的疗效与NPH相当,但低血糖的发生率分别为31.3%和40.2%。另三项研究发现,共计780名1型糖尿病患者0~6点发生低血糖的例数,赖脯胰岛素明显少于人胰岛素,Meta分析72名患者于两药注射后所发生的低血糖反应分别有102次和131次。

1.犬糖尿病发病原因。①遗传性因素:糖尿病多发的品种有肯斯猎犬、普利克犬、凯恩更犬(Cairn terriers)和小型平斯彻犬(Miniature pinschers)。另外,贵妇犬、小型雪纳瑞犬(Miniature schnauzers)、拉布拉多犬(Labrador retrieres)、拉萨犬(Lhasa apsos)、西伯利亚哈士奇犬(Siberian huskies)和约克夏更犬(Yorkshire terriers)等品种,也容易发生糖尿病 。② 其它发病原因:还有免疫介导性胰岛炎、胰腺炎、肥胖、感染、并发病、药物性(如肾上腺糖皮质激素)和胰岛淀粉样变性等。

5.可降低糖合血红蛋白,达到<7%的指标。

2.犬猫糖尿病原因的鉴别

6.注射部位的药物吸收较稳定,个体内的变化以及个体间的差异较小,吸收的变异度有很大的改善。另外,人胰岛素注射剂量较大时,可在皮下形成储存,疗效与持续时间难以预计,而类似物极少出现此类现象。

临床上引起犬猫高血糖的原因较多,诊断时一定要注意鉴别,详见表1。

7.睡前注射甘精胰岛素与口服降糖药联合应用,将提高2型糖尿病的血糖控制,且比通常预想的更容易实现节约费用的目标。

图片 2

8.口服肾上腺皮质激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖处理受损,皮质激素可抑制胰岛素的分泌,增加糖异生,减少外周组织对葡萄糖的摄取。但胰岛素类似物可改变此弊端。

3.犬猫糖尿病的发病机理

9.类似物不过度激活胰岛素样生长因子受体1,较少介导增殖效应。

糖尿病Ⅰ型多由遗传因素决定,Ⅱ型也受遗传因素影响,它们与感染、肥胖等环境因素相互作用,从而导致胰岛素活性相对或绝对不足而发病。

目前提出Ⅰ型糖尿病发病机理的自身免疫学说:环境因素,如病毒和/或化学毒素作用于Ⅰ型糖尿病的遗传易感者,使其胰岛细胞表面异常地表达出某一抗原,导致胰岛β细胞表面自身抗原结构的改变,引起T淋巴细胞的自身激活。如抑制性T淋巴细胞数量减少或活性减低,即可诱发细胞的自身免疫过程,早期有胰岛素属感染性或中毒性反应,后期继以免疫反就。Ⅰ型糖尿病常因胰岛素分泌细胞的损害或完全缺如,导致内源性胰岛素的产量减少或消失 。

糖尿病Ⅱ型患者,胰岛素细胞损害轻,甚而增生,所以胰岛素的分泌是减少、正常或升高的。但经糖刺激后,与相应体重的非糖尿病病者相比,胰岛素分泌是低的。显示了胰岛素细胞分泌功能的潜在不足,即胰岛素活性的相对不足。但是Ⅱ型糖尿病中的肥胖和超重者,表达出高胰岛素血症,这是因为长期高血糖刺激病者的β细胞分泌过多的胰岛素。

其次是胰高血糖素活性相对或绝对过多,但这种情况仅见于胰岛素缺乏较严重的患者,或控制甚差的酮血症酸中毒患者,若应用足够胰岛素时,胰高血糖素受抑制。因此,糖尿病的生理病理的主要问题仍然是胰岛素的缺乏。

4.犬糖尿病临床症状

典型表现是三多:多饮、多尿、多食和体重减轻,逐渐消瘦。严重者还有呕吐、脱水、体温降低、意识不清,甚至还有昏迷。实验室检验血糖浓度升高。犬血糖参考值3.3—6.7mmol/L,犬应激时,有时血糖可达9..7 mmol/L,但持续几小时或几天,便恢复正常;而犬禁食后血糖达16.8 mmol/L,以及空腹或食后血糖浓度持续分别达到8.4 mmol/L或11.2 mmol/L,即可诊断为糖尿病。犬糖尿病可分为无酮血症糖尿病和有酮血症糖尿病。

①无酮血症糖尿病表现为多饮、多尿、多食和逐渐消瘦。实验室检验:血液血糖、血液尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆固醇增多。尿液检验:葡萄糖阳性,酮体阴性。

② 有酮血症糖尿病表现为多饮、多尿、多食和逐渐消瘦、呕吐和呼出烂苹果味异味。实验室检验:血液血糖、血液尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆固醇增多。钠和氯减少,以及代谢性酸中毒。尿液检验:尿葡萄糖阳性,尿酮体阳性 。

5.犬糖尿病治疗

因为犬糖尿病多为Ⅰ型,既是极少数是Ⅱ型,临床上也难以区别,故在治疗初期选用人用中效胰岛素[中性精蛋白锌胰岛素]较好,用量小型犬可用1 U/kg,大型犬可用0.5U/kg,皮下或肌肉注射,每天2次,同时饲喂犬糖尿病处方粮 ,这样一般不易引起低血糖。第一次用胰岛素治疗,当血糖浓度降低到10 mmol/L时,应适当输入些5%葡萄糖溶液。血糖浓度降低到6mmol/L时,应停止应用胰岛素。患病动物不食食物时,还可以考虑继续应用胰岛素,直到动物吃食物 。用胰岛素治疗犬糖尿病,最好保持血糖浓度在5.0—9.0mmol/L之间。

第一天用胰岛素治疗后,如果血糖浓度仍然高于10 mmol/L,可继续适当增加胰岛素用量。增加胰岛素用量的多少,主要依据血糖浓度水平的高低,血糖浓度水平高,增加的多些;血糖浓度水平低,增加的少些,一直到血糖浓度水平变得低于10 mmol/L为止。如果第二天血糖浓度水平变得低于正常参考值水平时,就得减少胰岛素的用量。

犬猫严重糖尿病酮酸中毒用胰岛素治疗,可采用两种方法:

是用短效胰岛素(普通胰岛素,正规胰岛素)肌肉注射,剂量0.2U/kg,然后每小时0.1U肌肉注射,最好每30分钟测一次血糖,直到血糖水平<13.75mmol/L,再改为0.5U/kg,每6—8小时皮下注射一次。

是静脉注射短效胰岛素,0.05—0.1U/kg/小时,将胰岛素稀释在生理盐水(0.9%Nacl溶液)中,。可根据血糖降低的速度,调节静脉输入速度,等到血糖水平降到接近13.75mmol/L时,再改为0.5U/kg,每6—8小时皮下注射一次。血糖水平降低的速度,一般每小时4.13mmol/L为好。但是,如果犬糖尿病,每次用胰岛素超过1.5U/kg(有的认为超过2.2U/kg),仍无作用时,表明胰岛素无作用或具有胰岛素抵抗。

犬猫糖尿病胰岛素无作用或抵抗的原因,详见下表2。

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动物临床上应用人用胰岛素注射剂的起效时间、达峰值时间和作用持续时间 ,见下表3 。

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